Il ruolo di Xist nelle malattie autoimmuni nelle donne

L’ottanta percento dei pazienti con malattie autoimmuni sono donne. Queste malattie sono una delle prime 10 cause di morte per le donne sotto i 65 anni e i casi aumentano ogni anno in tutto il mondo. C’è evidenza che suggerisce che è il doppio complemento di cromosomi X delle donne che le mette a rischio così elevato per le malattie autoimmuni. Le cellule femminili hanno due cromosomi X, mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y (almeno nei mammiferi).

Spegnere un cromosoma X

Diversi animali compensano questo tipo di disparità in modi diversi. Le cellule maschili delle mosche producono il doppio delle proteine codificate dal loro singolo cromosoma X, quindi finiscono per avere la stessa quantità delle cellule femminili. Le cellule delle ermafrodite dei vermi riducono la produzione delle proteine codificate da ciascuno dei loro cromosomi X della metà, quindi finiscono per avere la stessa quantità delle cellule maschili.

I mammiferi utilizzano l’inattivazione del cromosoma X, in cui ogni cellula femminile spegne uno dei suoi cromosomi X e utilizza solo l’altro. Quale cromosoma X viene spento (quello ereditato dal padre o quello ereditato dalla madre) è casuale e indipendente in ogni cellula. Quindi le donne sono tutte mosaici genetici: le loro cellule non stanno tutte producendo le stesse proteine perché alcune delle loro cellule utilizzano uno dei loro cromosomi X e alcune delle loro cellule utilizzano l’altro.

L’inattivazione del cromosoma X è realizzata da un complesso di proteine e un RNA chiamato Xist. Il cromosoma X inattivato produce Xist, che stabilisce un centro di inattivazione del cromosoma X su quel cromosoma. Quindi recluta proteine che si legano ad esso e che alla fine coprono l’intero cromosoma in modo che non possa essere utilizzato. Dal momento che le cellule maschili non hanno un secondo cromosoma X, non producono Xist.

Un suggerimento per spiegare perché le donne sono più suscettibili alle malattie autoimmuni è l’ipotesi di compensazione della gravidanza, che ipotizza che il sistema immunitario delle donne debba essere estremamente vigile per far fronte ai corpi estranei potenzialmente pericolosi che si sono impiantati in loro regolarmente e frequentemente durante la storia umana (placenti e feti). Ora, le donne hanno la contraccezione e non trascorrono la maggior parte della loro vita adulta incinta, ma i loro sistemi immunitari iperattivi non hanno ancora imparato a calibrarsi, l’idea è che attaccano i tessuti del proprio corpo.

Xist e l’autoimmunità

Per esaminare il ruolo che Xist potrebbe svolgere nelle malattie autoimmuni, un gruppo di ricercatori dell’Università di Stanford ha inserito un gene per Xist nelle cellule di topi maschi. L’Xist che hanno utilizzato è mutato; non ha la funzione di silenziamento del gene di Xist regolare poiché ciò spegnerebbe un cromosoma, uccidendo i topi. Ma si lega ancora a quasi tutti i suoi partner proteici.

La maggior parte dei topi maschi che esprimevano Xist ha sviluppato una malattia autoimmune (il modello specifico utilizzato era il lupus) e ha raggiunto una “grave patologia al livello femminile”, che includeva patologie autoimmuni multi-organo insieme a cellule B e anormalità. Le cellule B sono quelle che producono gli autoanticorpi e le cellule B in questi topi maschi hanno imitato quelle delle femmine con malattie autoimmuni, erano iperproliferative e iperinfiammatorie. Le cellule T mostravano lo stesso profilo e producevano meno delle molecole che di solito aiutano le cellule T a regolare l’autotolleranza e la modulazione del sistema immunitario.

Gli studiosi hanno già segnalato che trenta proteine leganti Xist sono bersagli di anticorpi nelle malattie autoimmuni umane, ed è questo che ha spinto a condurre lo studio. Questi ricercatori hanno inoltre identificato altre 28 nuove proteine di legame Xist a cui il siero autoimmune reagisce specificamente.

Da tempo i medici e gli scienziati sono consapevoli che (1) le donne sviluppano più malattie autoimmuni rispetto agli uomini; (2) il compenso di dosaggio per il secondo cromosoma X nelle cellule femminili ha probabilmente un ruolo in ciò; (3) i complessi di RNA-proteine sono spesso bersagli di autoanticorpi; e (4) Xist fa parte di un complesso di RNA-proteine coinvolto nell’inattivazione del cromosoma X. Eppure nessuno aveva mai cercato di vedere se Xist stesso potesse essere la causa della maggiore propensione delle donne a sviluppare malattie autoimmuni. Finalmente, qualcuno ha messo insieme tutti questi pezzi logici e ha scoperto che lo è. Si spera che questa ricerca possa rivelare nuovi e efficaci bersagli per la diagnosi, il monitoraggio, la stratificazione e il trattamento di questa serie di malattie.

FAQ:

1. Quali sono le malattie autoimmuni?
– Le malattie autoimmuni sono patologie in cui il sistema immunitario attacca erroneamente e danneggia i tessuti sani del corpo.

2. Qual è la percentuale di pazienti con malattie autoimmuni che sono donne?
– Circa l’80% dei pazienti con malattie autoimmuni sono donne.

3. Qual è il rischio elevato per le malattie autoimmuni nelle donne?
– È suggesto che il doppio complemento di cromosomi X nelle donne le metta a rischio elevato per le malattie autoimmuni.

4. Come compensano gli animali la disparità nella quantità di cromosomi X?
– Le mosche producono il doppio delle proteine codificate dal loro singolo cromosoma X, mentre i vermi riducono la produzione delle proteine codificate da ciascun cromosoma X della metà.

5. Come avviene l’inattivazione del cromosoma X nelle cellule femminili dei mammiferi?
– L’inattivazione del cromosoma X avviene in ogni cellula femminile, dove uno dei cromosomi X viene spento e l’altro viene utilizzato.

6. Qual è l’ipotesi di compensazione della gravidanza?
– Questa ipotesi afferma che il sistema immunitario delle donne deve essere estremamente attento per far fronte ai corpi estranei potenzialmente pericolosi che si impiantano regolarmente nel loro corpo durante la gravidanza.

7. Come è stato dimostrato il ruolo di Xist nelle malattie autoimmuni?
– Un gruppo di ricercatori ha inserito un gene per Xist nelle cellule di topi maschi e ha osservato che la maggior parte di questi topi ha sviluppato una malattia autoimmune, come il lupus.

Definizioni:
– Malattie autoimmuni: patologie in cui il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti sani del corpo.
– Cromosoma X: cromosoma presente nelle cellule femminili.
– Cromosoma Y: cromosoma presente nelle cellule maschili.
– Inattivazione del cromosoma X: processo in cui uno dei cromosomi X viene spento nelle cellule femminili.
– Xist: un RNA coinvolto nell’inattivazione del cromosoma X.

Link correlati:
Malattie autoimmuni
Malattie autoimmuni più comuni
Malattie autoimmuni rare