La terapia con i fagi può combattere le infezioni resistenti agli antibiotici

Per anni, un tipo di batteri chiamato Enterococcus faecium si è annidato nel torrente sanguigno di Lynn Cole. Spesso trovato negli ospedali, l’E. faecium è di solito un batterio che vive nell’intestino ma può infiltrarsi in altre parti del corpo. I medici hanno provato vari antibiotici, ma il batterio era come uno zombie: continuava a tornare.

Dopo diverse opzioni esaurite in seguito a una degenza ospedaliera di un mese nel 2020, Cole e la sua famiglia hanno accettato di provare una terapia sperimentale chiamata terapia con fagi. I fagi non sono farmaci nel senso tradizionale. Sono piccoli virus naturalmente presenti che uccidono selettivamente i batteri. Altamente specifici per i batteri che attaccano, i fagi stanno mostrando promettenti risultati contro le infezioni difficili da trattare, quando gli antibiotici falliscono.

La terapia con i fagi non è ancora approvata negli Stati Uniti, nel Regno Unito o in Europa occidentale, ma viene utilizzata regolarmente in Georgia, Polonia e Russia. Sono in corso diversi studi clinici per confermare la sua sicurezza ed efficacia. Ma per trattare Cole, i ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università di Pittsburgh hanno prima dovuto trovare un fago che potesse funzionare contro il suo ceppo batterico particolare.

I fagi vivono nei luoghi in cui vivono i batteri, ovunque. “Abbiamo scoperto che un buon posto per cercare i fagi è negli ambienti in cui i batteri che si desidera colpire sono abbondanti”, dice Daria Van Tyne, professore associato di malattie infettive a Pitt e autore di uno studio sul caso di Cole pubblicato oggi sulla rivista mBio.

Quindi, Van Tyne e il suo team si sono rivolti a una fonte ricca di batteri intestinali: le acque reflue. Hanno esaminato dozzine di fagi isolati da campioni di acque reflue, ma non hanno trovato una corrispondenza. Così si sono rivolti a colleghi dell’Università del Colorado per ricevere aiuto.

“I fagi sono l’esempio perfetto di medicina di precisione, perché sono estremamente specifici per un batterio”, afferma Breck Duerkop, professore associato di immunologia e microbiologia presso la Scuola di Medicina Anschutz dell’Università del Colorado e autore dello studio.

I fagi riconoscono e si attaccano a determinati recettori sulla superficie dei batteri. Dopo essere entrati in una cellula batterica, si moltiplicano e interrompono la normale funzione del batterio, causando l’esplosione della cellula.

Il team di Van Tyne ha inviato un campione batterico di Cole al laboratorio di Duerkop, che stava studiando i fagi che interagiscono con l’E. faecium. Il gruppo di Duerkop ha testato il campione con i fagi che avevano recuperato dalle acque reflue e ne hanno trovato uno che pensavano potesse colpire il batterio. Hanno inviato il fago a Pittsburgh, dove Van Tyne e il suo team lo hanno preparato per somministrarlo a Cole.

Poiché i fagi sono virus, hanno bisogno di un ospite per replicarsi. Ciò significa che devono essere coltivati all’interno di campioni coltivati dei batteri che infettano. I batteri crescono rapidamente in laboratorio, ma i fagi devono essere rimossi, purificati e quindi testati per assicurarsi che siano sicuri da somministrare ai pazienti. L’intero processo di realizzazione di una terapia con i fagi adatta può richiedere settimane o addirittura mesi dalla richiesta di un laboratorio.

Dal momento che l’E. faecium si trovava nell’intestino e nel torrente sanguigno di Cole, il team di Pitt ha preparato due formulazioni di fagi: una bevibile e una da somministrare per via endovenosa tramite un catetere. “Non sapevamo quanto fago avremmo dovuto dare per ottenere qualche tipo di effetto”, dice Van Tyne. “Abbiamo optato per dare la quantità massima che pensavamo di poter dare in modo sicuro”. I fagi sono stati trovati generalmente sicuri e con pochi effetti collaterali poiché infettano solo le cellule batteriche.

Nel giugno del 2020, Cole, allora 57enne, ha iniziato a prendere il fago tre volte al giorno insieme a un corso di antibiotici. Entro 24 ore, l’infezione del suo sangue si è risolta ed è stata in grado di lasciare l’ospedale. Ha continuato a prendere il fago a casa, ma ha sviluppato alcune infezioni a breve termine che indicavano che il batterio stava superando la terapia.

I batteri si evolvono e mutano mentre si replicano. A loro volta, un fago cercherà di coevolvere con il batterio per mantenere la sua infettività. A volte, un fago può cambiare per infettare meglio il suo bersaglio batterico, ma a volte il batterio può essere più furbo. “Se metti insieme batteri e fagi, i batteri cercheranno di evolvere intorno al fago”, dice Van Tyne.

Questo è un potenziale problema con la terapia con i fagi, perché il batterio potrebbe evolversi per evitare completamente il fago. Quindi il team di Van Tyne si è rivolto di nuovo al laboratorio di Duerkop per trovare un secondo fago che pensavano potesse funzionare più a lungo. E questa volta ha funzionato.

Il fago ha eliminato i batteri dal sangue di Cole per quattro mesi, il periodo più lungo in cui era stata priva di infezioni dall’inizio della malattia. Era abbastanza in salute da viaggiare fuori dallo stato con il suo partner e la figlia per una vacanza al mare tanto necessaria. Il team di Pitt ha persino spedito fiale di fagi all’hotel dove la famiglia di Cole alloggiava.

Ma il progresso di Cole è stato di breve durata. L’infezione del sangue è tornata e i suoi medici hanno determinato che la combinazione di fagi e antibiotici non era più efficace. È morta per polmonite nel marzo del 2022, sette mesi dopo che la terapia con i fagi era stata interrotta. Il caso di Cole dimostra sia le speranze che i limiti della terapia con i fagi.

Questa volta il problema non era solo l’evoluzione batterica. Quando i ricercatori hanno eseguito test di laboratorio di follow-up sul sangue di Cole, hanno trovato evidenze di anticorpi contro il fago, il che significa che il suo sistema immunitario si è attivato in modo da bloccare il fago dall’attaccare i batteri. Sospettano che la terapia con i fagi possa avere un sorta di punto di svolta, in cui somministrare troppo può scatenare una reazione immunitaria che ne impedisce il funzionamento.

Madison Stellfox, assistente di ricerca post-dottorato in malattie infettive a Pitt e autrice principale dello studio, afferma che quello che hanno imparato dal caso di Cole aiuterà a capire come utilizzare la terapia con i fagi in modo più efficace in futuro, specialmente in considerazione degli studi clinici sui fagi in corso a Pitt e altrove. “Dalle due alle quattro settimane è probabilmente il momento in cui otteniamo il massimo risultato con i fagi prima che il corpo inizi a produrre anticorpi contro di loro”, afferma. In altre parole, i fagi

FAQ:

1. Che cos’è l’E. faecium?
L’E. faecium è un tipo di batterio che di solito vive nell’intestino ma può infiltrarsi in altre parti del corpo.

2. Cosa sono i fagi?
I fagi sono piccoli virus naturalmente presenti che uccidono selettivamente i batteri. Sono altamente specifici per i batteri che attaccano.

3. La terapia con i fagi è approvata negli Stati Uniti, nel Regno Unito o in Europa occidentale?
No, al momento la terapia con i fagi non è ancora approvata negli Stati Uniti, nel Regno Unito o in Europa occidentale, ma viene utilizzata regolarmente in Georgia, Polonia e Russia.

4. Come funzionano i fagi?
I fagi riconoscono e si attaccano a specifici recettori sulla superficie dei batteri. Dopo essere entrati in una cellula batterica, si moltiplicano e interrompono la normale funzione del batterio, causando l’esplosione della cellula.

5. Come vengono selezionati i fagi per la terapia?
I fagi vengono selezionati in base al ceppo batterico specifico del paziente. Sono stati trovati nelle acque reflue, in quanto un buon posto per cercarli è negli ambienti in cui i batteri che si desidera colpire sono abbondanti.

6. Quali sono i potenziali problemi con la terapia con i fagi?
Un potenziale problema è che i batteri possono evolversi per evitare completamente i fagi. Inoltre, il sistema immunitario del paziente potrebbe produrre anticorpi contro i fagi, impedendo loro di funzionare correttamente.

7. Quali sono i risultati del caso di Lynn Cole?
Lynn Cole ha ricevuto una terapia con i fagi che ha eliminato i batteri dal suo sangue per quattro mesi. Tuttavia, l’infezione è tornata e la terapia non è stata più efficace. Cole è morta per polmonite sette mesi dopo che la terapia con i fagi è stata interrotta.

8. Quali sono le implicazioni per l’uso futuro della terapia con i fagi?
L’apprendimento dal caso di Cole aiuterà a capire come utilizzare la terapia con i fagi in modo più efficace in futuro. Sembra che il periodo di massimo risultato con i fagi sia di due a quattro settimane prima che il corpo inizi a produrre anticorpi contro di loro.

DEFINIZIONI:

– Enterococcus faecium: Tipo di batterio che di solito vive nell’intestino ma può infiltrarsi in altre parti del corpo.
– Terapia con fagi: Terapia sperimentale che utilizza fagi, piccoli virus che uccidono selettivamente i batteri.
– Fagi: Piccoli virus naturalmente presenti che uccidono batteri specifici.
– Antibiotici: Farmaci utilizzati per combattere le infezioni batteriche.
– Infezioni difficili da trattare: Infezioni che sono resistenti agli antibiotici.
– Sicurezza ed efficacia: La misura in cui un trattamento è sicuro e produce i risultati desiderati.
– Ceppo batterico: Variante specifica di un batterio.
– Ospite: Organismo in cui i fagi si replicano.
– Infezione del sangue: Presenza di batteri nel flusso sanguigno.
– Evoluzione batterica: Il processo attraverso il quale i batteri cambiano e si adattano alle nuove condizioni.
– Punto di svolta: Il punto in cui una situazione o un trattamento cambia radicalmente.
– Reazione immunitaria: Risposta del sistema immunitario del corpo a un agente estraneo o dannoso.
– Polmonite: Un’infezione dei polmoni che può essere causata da batteri, virus o funghi.

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PubMed
Organizzazione Mondiale della Sanità
Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie